我们以中医为主结合西医治疗过的中晚期肝硬化患者,利福昔明防治肝硬化并发症的相关研究也越来越多并取得了重要进展

永利皇宫,癫痫与肝硬化患者肝性脑病相关

中医理论认为,肝脾肿大乃湿热疫毒内袭营血,病久阻于肝脾之络,气机阻滞,瘀血内留,痰浊阻络,日久为积,而成“肝积”。在临床治疗中发现,部分患者肝细胞功能损害较轻,然而脾脏较肿大,其原因或既往曾反复外感、多次发烧,营卫失和,或因脾气亏虚、胃失和降,长期腹胀便溏、纳差、消化不良因致运化失职,精微不化反生痰瘀,内积而成脾脏肿大。所以在治疗上,第一要强调注意保养,第二要根据病因各异采用不同的方药辨证施治,方能取得较好疗效。对于多数慢性肝病肝脾肿大者,治宜疏肝健脾、养阴活血、益气和胃,常用中药有党参、黄芪、炒白术、砂仁、炒鸡内金、白芍、柴胡、郁金、当归、丹参、桃仁、红花、炙鳖甲、泽兰叶;熟地、枸杞子、香附、木香等辨证选药组方即可。对于肝硬化脾肿大患者则又侧重于软坚通络,常用如党参、黄芪、当归、丹参、炙鳖甲、醋山甲、郁金、泽兰叶、生牡蛎、莪术、水蛭、三七、小蓟等。对于巨脾病人,应用化瘀祛痰、软坚散结中药组方,配合脾介入疗法缓解脾亢,把脾治软治小。中西医结合治疗肝硬化、脾肿大、门脉高压目前国家治疗肝硬化、脾肿大、门脉高压主要是手术、介入、抗病毒结合保肝维持治疗,但尚无系统的治疗方药,所以患者花钱很多,而生存率很低。2005年5月在北京召开的“中华医学会第十二次全国病毒性肝炎与肝病学术会议”上,知名专家专题报告中讲到:“20%-30%的肝硬化可以发展为失代偿期肝硬化;6%-15%可发展为肝细胞性肝癌。而五年存活率:代偿期肝硬化为55%,失代偿期肝硬化为14%。每年死于乙肝相关性肝病约为30万-50万人。”2005年9月在上海召开的“首届国际中西医结合肝病学术会议”上,中外专家的共识是肝纤维化、肝硬化都是可逆转的。这一共识为我们中西医结合治疗肝硬化更坚定了信心。我们河北中医肝病医院,自建院多年来一直在从事各种肝炎、肝硬化的研究和治疗,远在十年以前,我们以中医为主结合西医治疗过的中晚期肝硬化患者,遍布全国各省市及十几个国家和地区。不少人健在,一直在参加工作。但有一部分人因当时治疗时间短,停药过早,又不注意保养,受大累、生大气或喝大酒,先后出现复发。近几年来,我们总结经验,发展疗法,研制了治疗各种肝炎、肝硬化、脾肿大、门脉高压、胸腹水、肝癌、脂肪肝、胆囊炎、胃病及各种合并症的院内制剂35种,通过口服及高位保留灌肠或低位保留灌肠法加强治疗的汤药协定处方70多个,购进大量现代化的检验、检测及抢救设备,引进和培养了一大批中西医结合的专家队伍,把我院发展成为现代化的、大型的、充分突出中医特色的中西医结合的肝胆病专科医院。
对于来诊的患者,经检验发现肝功能明显异常或出现胸腹水、消化道出血、肝昏迷或多脏器衰竭的危重患者,收入住院采用“中西医结合三联法”进行救治。在住院部,医生护士必须遵照院内制订的中西医结合治疗规范和护理规范,从事治疗和护理、书写中西医结合病历和护理记录,实行中西医结合院长查房。所谓中西医结合三联法就是:运用院内中成药采用复方疗法整体治疗,再根据病情变化辨证施治:汤药口服或高位、低位保留灌肠治疗,增强疗效;同时结合西医的常规治疗或高科技检验手段及抢救手段,大大提高了对危重患者抢救的成功率,减少了病死率,90%以上的危重患者都能转危为安,病情稳定,平均住院一个月左右,顺利出院,出院后转门诊部继续服用院内中药制剂。根据患者不同的病情,分阶段按疗程采用院内中成药复方疗法辨证施治:肝功能异常者服用“舒清丸”治疗胆红素升高,“酶清丸”降低转氨酶,“肝复欣胶囊”系列调节免疫功能、调整蛋白比值,“通络软坚胶囊”系列软肝缩脾降低门脉高压,“消臌软坚丸”系列软肝软脾、降低门脉高压、理气利尿,治疗胸腹水,“缩脾胶囊”配合脾介入疗法缓解脾亢治疗巨脾,“益血宁胶囊”提高白细胞血小板,“克岩胶囊1号”、“克岩胶囊2号”软肝软脾软瘤抗癌,配合介入疗法治疗肝癌等等。以上方药联合运用,体现了整体治疗和辨证施治相结合的治疗大法,要求肝硬化患者坚持服药3-4年左右,达到把病毒转阴或稳定到弱阳。生化检验:白蛋白、球蛋白、胆红素、转氨酶、血常规、血凝四项及肝纤维化四项恢复正常或基本正常。作B超前后对照:肝脏明显治软、脾脏明显治小、门静脉明显降低。作肝活检,从肝穿病理片对照显示肝硬化明显逆转。患者面色好,体征消失,能上班工作,方可停药。停药后注意保养,绝对忌酒,定期复查,若发现异常,及时治疗,即可健康长寿。附肝硬化典型病历:
两例肝硬化患者经8 个月以上的我院中药治疗,治疗前后肝脏病理组织学对照
(以下病理资料,由北京302医院报告,北京佑安医院制作)。提示肝硬化经中药治疗是可逆的。例1:高某某,男,31
岁,河北省唐山市人。治疗前病理结果:肝小叶结构紊乱,假小叶形成。诊断:肝硬化。治疗9个月后,病理诊断:慢性病毒性肝炎,G2S3-4。例2:申某,男,35岁,河北省石家庄市人。治疗前病理结果:活动性肝硬化。治疗8个月后,病理诊断:慢性病毒性肝炎,G1-2S4。中西医结合三联法治疗肝硬化大量胸腹水的临床研究为了验证中西医结合三联法治疗肝硬化大量胸腹水的疗效,我院2002年1月至2007年12月住院部患者,符合2000年西安第十次全国病毒性肝炎防治及肝病学术会议讨论修订的肝硬化诊断标准[1],同时超声检测证实有腹水或胸腹水,腹水程度按文献标准执行[2](重度腹水:肝前出现无回声区;中度腹水:肝肾间隙出现无回声区;轻度腹水:仅在盆腔出现无回声区),并排除癌性、肾源性、结核性等其他性质腹水。中医辨证分型按1993年11月洛阳会议“肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准执行”[3]。所有患者共3266例,其中男性2457例,女性809例,年龄20-77岁,所有病例均为重度腹水,其中诊断为乙肝后肝硬化2910例,丙肝后肝硬化97例,酒精性肝硬化54例,乙丙重叠感染后肝硬化25例,乙戊重叠感染后肝硬化4例,原发性胆汁性肝硬化24例,自身免疫性肝炎后肝硬化8例,心源性肝硬化6例,血吸虫性肝硬化2例,肝豆状核变性后肝硬化3例,病原不明性肝硬化133例。其中合并自发性细菌性腹膜炎2854例,电解质紊乱1053例,肾功能不全325例,上消化道出血237例,肝性脑病103例。治疗方法在休息为主、合理饮食的基础上,采取如下治疗措施。西医综合治疗:①限制水盐摄入:低盐饮食,每日进水量为前日尿量加500ml左右。②基础治疗:根据肝功能情况,分别给予甘草酸类药、苦黄、茵栀黄、舒肝宁、支链氨基酸等。③利尿剂的使用:首选螺内酯,每次40-100毫克,每日3次,效果不佳联合速尿,每次20-40毫克。④人血白蛋白的使用:酌情使用,必要时每周1-2次,每次10克。⑤合并自发性细菌性腹膜炎者,选用第三代头孢菌素如头孢噻肟钠,或喹诺酮类;电解质紊乱者,予高渗盐、补钾等纠正电解质;肾功能不全者,予多巴胺等药物扩血管,改善肾循环;上消化道出血者,予善宁、垂体后叶素等药物止血治疗;肝性脑病者,予甘露醇、精氨酸、雅博司等药物脱水脱氨治疗。在此基础上加用本院研制的中成药和汤剂处方。具体有肝胃欣胶囊(红参、灵芝、首乌、当归等),每日3次,每次5-6粒。消臌软坚丸或宣肺利水丸(丹参、生黄芪、白术、炙鳖甲、醋山甲、沉香、葶苈子等),
每日3次,每次7克。通腑泄浊高位保留灌肠汤药(大黄、牡蛎、泽泻等)治疗肾功能不全,每日高位保留灌肠1-2次,2周为一个疗程。退黄降氨汤(大黄、赤芍、蒲公英、冰片等)治疗肝性脑病,每日1次低位保留灌肠,1周为一个疗程。治腹水汤药方一(湿热内蕴型:泽泻、泽兰、车前子、茯苓皮、冬瓜皮、白术等)、方二(肝肾阴虚型:炒白术、泽泻、泽兰、沙参、麦冬、陈皮、车前子等);方三(脾虚气滞型:柴胡、炒枳壳、香附、炒槟榔、厚朴、大腹皮、泽泻等);均每日1剂,分两次服用;方四(治胸水汤:黄芪、
炒白术、瓜蒌、葶苈子、 冬瓜皮等)。治尿蛋白汤:1)脾肾两虚
湿热瘀阻型:仙灵脾、山萸肉、白术、茅根、蒲公英等。2)肝肾阴虚
湿热留恋型:生地、山萸肉、炒山药、丹皮、大腹皮、茯苓、虎杖、丹参等。患者平均住院治疗天数28天,腹水消失或基本消失,病情稳定,出院后继续服院内中成药采用复方疗法巩固治疗。对内毒素血症,予化瘀解毒汤(大黄、赤芍、蒲公英、茜草、生地等)低位保留灌肠,以清热解毒、凉血化瘀。1.3
观察指标
肝功能:血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素,每半月检查一次或根据病情而定。
彩色超声:肝、脾、门静脉主干内径、腹水分级等,由专人在同一部位探查。
远期随访:3个月疗程结束后,随访至12个月。1.4 统计学处理
采用SPSS11统计软件做统计处理,计量资料以x±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以率表示,采用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。2
结果2.1 疗效判定标准
参照文献执行,显效:疗程结束时,症状完全消失,一般情况良好。
腹水消失,肝脾肿大稳定不变,无叩痛压痛。肝功能(ALT、TBil、A/G或蛋白电泳)恢复正常。以上3项指标保持稳定3个月。好转:疗程结束时,主要症状消失或明显好转。
腹水减少至轻度而未完全消失,肝脾肿大稳定不变,无明显叩痛及压痛。肝功能指标下降幅度在50%以上而未完全正常。无效:未达好转标准或恶化者。2.2
疗效观察
显效2635例,占80.7%;有效572例,占17.5%;无效59例,占1.8%;总有效率达98.2%。2.3
患者治疗后腹水消退时间情况:
腹水完全消退者共2635例,其中大部分于15天内腹水消失2118例,平均腹水消退时间比常规西药治疗明显缩短。2.4腹水消退患者远期随访情况:
腹水反复发作是影响肝硬化预后的重要因素,也是临床处理中的一个棘手问题,本研究初步结果显示,复发病例575例,复发率为17.6%。该药与常规西药治疗相比,远期效果尤为明显,可有效控制复发,延长患者的生存时间。讨论肝硬化大量胸、腹水,属中医“臌胀”范畴,是肝硬化的晚期表现,其发病因素除公认的引起早期腹水的主要原因如钠水潴留、门脉高压、低蛋白血症以及淋巴液漏出过多外,多种并发症如自发性细菌性腹膜炎,严格限制钠及利尿剂导致的低钠血症、肝肾综合征、内毒素血症等诱发或加重了本病的产生与发展。此时仅用大量西药利尿剂往往无效。中医认为本病的形成是在肝硬化气虚血瘀基础上,导致肝脾肾功能彼此失调,造成气血水不通,水湿停于胸腹所致,病机复杂,因此诊治应有异于一般肝硬化腹水,同时,大量利尿剂逐水又会伤阴、损及脾肾,常常诱发消化道大出血,电解质紊乱,导致肾衰,往往加重病情。我们在西医常规治疗的基础上,采用本院研制的中成药,肝胃欣胶囊气血双补,养肝益肾,以提高白蛋白、调整蛋白比值、增强机体免疫功能为主,并能促进肝细胞再生以改善肝功能;消臌软坚丸健脾利湿、舒肝理气、行气利水、软坚散结,以阻逆肝纤维化、缓解门脉高压、利尿为主,并能有效调整蛋白比值、改善肝功能、软肝缩脾。治腹水汤药,则主要根据肝硬化腹水后期的主要证型:湿热内蕴型及肝肾阴虚型而设,通过辨证施治,重在利尿,增强对大量胸、腹水的功效,部分患者胃肠胀气偏重,口服健脾消胀汤,健脾利湿、舒肝理气,以理气为主结合利水缓解腹胀。对早期的稀释性低钠血症应予限水,酌情给予渗透性利尿剂排出多余水分,而对真性缺钠性低钠血症不仅需饮食给钠,严重时还需静脉补钠。肝硬化患者积极处理低钠血症对防治肝性脑病及肝肾综合征有益。中药保留灌肠法则主要用于治疗肾功能不全患者,中医认为肝病晚期并发肾功能不全,多是正气本虚,浊毒瘀热阻滞、气化失司所致,在加强支持治疗、配合肝胃欣胶囊等扶助正气的基础上,通过中药高位保留灌肠,降低尿素氮、肌酐,保护肾功能,又有退黄降酶及利尿之功能。其疗效机制,除透析、导泄作用外,还与消炎抑菌、解除肾小管痉挛、改善微循环、清除内毒素以及提高机体免疫功能等有关。复方大承气汤加减治疗主要用于胸腹腔感染及高烧不退、用抗生素疗效不佳的患者,与抗生素联合用药,能有效退热而缓解病情,中医认为腹水并发自发性细菌性腹膜炎等感染,多是由于脏腑气机郁滞,升降失司,郁结化热而致里热实证,进而热、毒、瘀、湿结聚不散而成热毒炽盛、气血逆乱。本方清热解毒、通腑攻下为主,具有明显的抑菌消炎、清除内毒素、增强机体非特异性抗感染能力等作用。退黄降氨汤,采用低位保留灌汤法治疗肝昏迷,清热解毒、化痰开结、醒神开窍,消除大肠内毒素,有明显的退黄疸降血氨作用。再配合输精氨酸、雅博司等西药,明显提高了对肝昏迷患者的治愈率,减少了病死率。临床上慢性肝病会并发多种肾脏病理改变,如乙肝相关性肾炎、肝硬化并发并肾小球肾炎,以尿蛋白为主要临床表现者,疗效较差,中医认为其主要病机或为脾肾两虚、湿热瘀阻,或为肝肾阴虚、湿热下注而致精微不固,治则健脾益肾、滋补肝肾、升清固精、清化瘀阻,收到一定疗效。
目前研究认为内毒素血症在肝硬化并发症如自发性细菌性腹膜
炎、肝性脑病、肝肾综合征以及大量胸、腹水等的发病发展中起着重要作用。针对内毒素血症,如表现为低热、顽固性腹胀等,我们研制了化瘀解毒汤(大黄、赤芍、蒲公英、茜草、生地等)保留灌肠,以凉血解毒,清瘀育阴,驱邪扶正,消痞除胀。以清除、吸附肠道内毒素,调整菌群,改善病人症状,提高临床疗效。临床上很多大量胸、腹顽固性腹水患者肝功能严重受损,表现为高黄疸、低蛋白血症,治疗上很难全面兼顾,西医适当配合输蛋白、血浆纠正蛋白比值,输抗生素消除腹膜炎,输保肝退黄药恢复肝功能、适当加用利尿药或做腹水超滤浓缩回输,配合中医消除胸腹水。我们中医一般采用治“水”为先,让患者饭后服用肝胃欣胶囊提高免疫力,纠正蛋白比值,服用健脾养胃或健脾消胀胶囊助消化,理气消胀,上下午服用消臌软坚丸软肝、软脾、理气利尿,再配合辨证施治的汤药或逐水贴加强对胸水或腹水的治疗,肾衰患者采用高位保留灌肠法通腹泄浊恢复肾功能,这样中西结合一般治疗半月至20天左右,患者大量的胸腹水消失或基本消失,若患者的胆红素仍然很高,难以消退,中医在西医继续治黄的同时,饭后停用肝胃欣胶囊,改服舒清丸治黄,或停用治水汤药改用汤药辨证治黄,通过中西结合三联法的联合救治绝大部分患者1个月左右会达到肝功能基本恢复,白蛋白明显提高,腹水、胸水消退或基本消退,转门诊出院带药巩固疗效。出院后的随访证实中西医结合三联法,还可以明显降低肝硬化腹水的复发率,远期疗效理想,这对改善肝硬化病人的预后尤为关键。中成药和汤药的联合运用能有力地阻逆肝纤维化、缓解门脉高压,保护肝细胞、改善肝功能,提高血浆白蛋白、增强机体免疫力,抑菌抗炎、改善肾功能、消除内毒素血症等,再结合西医利尿剂,白蛋白、血浆,扩容,纠正电解质紊乱,抗感染、止血、防治肝性脑病等对症处理,能有效地消除胸水、腹水,显著提高肝硬化顽固性腹水的疗效。

原标题:肝硬化相关并发症:利福昔明的疗效及应用 | 研究进展

永利皇宫 1

作者:吕新月 李磊
首都医科大学附属北京佑安医院

既往研究表明,诊断癫痫的肝硬化患者的死亡率高于其他肝硬化患者的死亡率。遗憾的是,人们尚不能确定该关系的原因。由于肝性脑病是肝硬化患者死亡率的一个强大的预测指标,研究人员旨在确定癫痫是否会增加肝硬化患者发生HE的风险。了解癫痫患者的肝性脑病发生风险,有助于增加我们对肝性脑病发病机制的理解,并提高肝硬化癫痫患者的临床管理。

导读

研究人员使用了3项历时1年的评估沙他伐坦治疗腹水的临床试验数据。使用Cox回归分析癫痫或无癫痫的肝硬化患者的肝性脑病发生的风险率。

肝硬化患者往往死于其并发症,上消化道出血为肝硬化最常见的并发症,而肝性脑病(HE)是肝硬化最常见的死亡原因。肝移植是根治肝硬化的唯一方法,且目前技术较为成熟,然而由于肝脏供体短缺、花费高、部分地区未能开展等诸多因素,大部分患者无法接受肝移植治疗。因此对于肝硬化患者,主要在于早期发现和延缓病程进展。

每项试验旨在持续52周,来自奥胡斯大学医院肝病消化科的Jepsen及其同事写道,然而,较低的风险收益比迫使第二和第三项试验过早结束。研究人员发现,在整个622.2人-年随访中,304例肝硬化患者发生了肝性脑病,45例患者未出现肝性脑病。

利福昔明对革兰阳性和革兰阴性需氧及厌氧肠道细菌均有高度抗菌活性,且不易诱导耐药菌株的产生,在旅行者腹泻、功能性腹胀、小肠细菌过度繁殖、肠易激综合征、憩室炎等胃肠道疾病的治疗以及肝性脑病的预防中是有效的。近年来随着对肝硬化肠道菌群及炎症反应认识的不断深入,利福昔明防治肝硬化并发症的相关研究也越来越多并取得了重要进展。

调整混杂因素(性别、年龄、肝硬化病因、糖尿病、肝性脑病病史MELD评分、血钠、白蛋白、乳果糖、利福昔明和苯二氮卓类/巴比妥类镇静)后,癫痫患者比无癫痫的患者的肝性脑病比例增加了一倍以上(调整后的HR
= 2.12;95% CI,0.99-4.55)。

一、利福昔明在肝硬化相关并发症应用中的疗效评价

研究结果显示,1120 例伴不同程度腹水的肝硬化患者中,21例
诊断为癫痫。癫痫患者的MELD评分均值为7.9,无癫痫的患者的MELD评分均值为11.4,随访期间7例患者出现了肝性脑病。

01

21例癫痫患者肝性脑病的发生率为0.67人-年。1099例无癫痫的肝硬化患者的肝性脑病发生率为0.49人一年。

利福昔明在防治肝性脑病中的应用

癫痫患者与控制组的肝性脑病1-4级的调整风险比为2.12。对应的肝性脑病2-4级的风险比为3.83。

HE是肝衰竭或门体分流引起的严重中枢神经系统功能失调综合征,可以分为:轻微肝性脑病(Minimal
hepatic
encephalopathy,MHE)和显性肝性脑病(OHE),前者仅表现为认知功能轻微变化。而后者轻重不一的临床症状如意识改变、定向力障碍和全身运动功能障碍(如扑翼样震颤)。MHE可发生于30%~70%的肝硬化患者,尽管无临床症状,但是对其生活质量和日常功能可产生不利影响。OHE可发生于30%~45%的肝硬化患者并成为患者住院的重要原因。纠正诱因(感染、胃肠道出血、脱水和电解质紊乱等)可改善HE的预后。但是,一些口服抗生素因其肾毒性、耳毒性及周围神经损害等副作用并不推荐作为长期应用的药物。

研究人员总结称,来自三项世界性的肝硬化腹水患者的随机试验的数据显示,癫痫似乎升高了肝性脑病的发生风险。这一发现可能有助于我们理解肝性脑病的发病机制,并提高我们对肝硬化癫痫患者的临床管理。

在全球范围内,利福昔明作为HE的研究或者治疗手段已经有30余年。2005年美国食品药品监督管理局批准利福昔明应用于HE的治疗。既往研究表明,利福昔明可以显著改善肝硬化合并MHE患者的认知能力和内毒素血症,其改善HE症状的效果与双糖(包括乳果糖和山梨醇)相当。利福昔明联合乳果糖治疗可提高急性OHE患者的逆转率,显著降低病死率并缩短住院时间,而且对HE分级和神经精神症状的改善见效更快、疗效更强、作用更持久。但利福昔明在HE患者中的应用时机及剂量有待于进一步明确。

02

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